Bệnh tay chân miệng thường không dẫn đến các biến chứng nguy hiểm nếu phát hiện và điều trị sớm. Tuy nhiên, một số trường hợp phát hiện trễ, bệnh tiến triển nặng và gây ra một số biến chứng như:

• Bị viêm màng não virus (triệu chứng sốt, đau đầu, cứng cổ, đau lưng), bệnh nhân cần nhập viện để được điều trị.
• Các biến chứng hiếm gặp khác bao gồm bại liệt, tê liệt hoặc viêm não. Đối với trẻ có biến chứng não sẽ xuất hiện những triệu chứng khó nhận thấy như khó ngủ, quấy khóc nhiều, thường xuyên giật mình lúc thức hay lúc bắt đầu ngủ, hoảng hốt, nói lảm nhảm, tay chân  run, co giật, sốt cao, méo miệng. Khi xuất hiện biến chứng trên nếu không phát hiện, điều trị đúng và kịp thời trẻ có thể tử vong trong vài giờ.
• Nếu không được vệ sinh sạch sẽ thì bệnh nhân cũng có thể bị bội nhiễm tại các nốt mụn trên da.